中国《诗经》中的“呦呦鹿鸣,食野之蒿”所指之物,即为青蒿。那么“中国神药”青蒿素是怎样发现的呢?
上世纪60年代中期,越南战争中,恶性疟疾终年流行,越南求助中国,在毛主席和周总理的号令下我国组织召开“疟疾防治协作会议”,研制防治疟疾新药。1969年,中药研究所的一位年轻的实习研究员屠呦呦临危受命,加入研究新药的工作,最终因发现了青蒿素,后荣获被誉为诺贝尔奖“风向标”的美国拉斯克医学大奖。
青蒿素来源主要是从青蒿中直接提取得到;或提取青蒿中含量较高的青蒿酸,然后半合成得到。目前除青蒿外,尚未发现含有青蒿素的其它天然植物资源。
1995年,美国华盛顿大学的研究人员首次发现青蒿素对乳腺癌、胰腺癌和白血病细胞具有很强的杀伤作用,而对正常组织细胞无毒性作用。由此,在世界范围内,掀起了研究青蒿素治疗肿瘤的热潮。随后国内外的研究人员相继发现,青蒿素或其衍生物对黑色素瘤细胞、肾癌细胞、中枢神经系统肿瘤细胞、肺癌细胞也具有杀伤作用,其中包括许多耐药肿瘤细胞。
两种途径杀死肿瘤细胞
青蒿素如何杀死肿瘤细胞呢?研究发现,肿瘤细胞膜是青蒿素攻击的主要靶点。青蒿素既可以通过诱导肿瘤细胞发生“凋亡”,也可以使细胞“胀亡”。肿瘤细胞膜遭到破坏后,其通透性就随之发生改变,一方面细胞外大量的钙离子会进入细胞内,诱导细胞程序化死亡,即“凋亡”。另一方面细胞膜通透性的增加导致细胞内的渗透压发生变化,细胞吸收大量水分发生膨胀直至死亡,即“胀亡”。有研究表明,青蒿素能促进Bcl-2(一种抑制凋亡的基因)表达下调和Bax(一种促进凋亡的基因)表达上调,从而诱导凋亡。
另外,青蒿素的抗肿瘤作用可能与细胞内的铁有关,这一机制与青蒿素的抗疟作用机制极其相似。铁是与细胞增殖相关的重要金属离子之一,在疟原虫、肿瘤细胞中的含量较正常细胞高,且肿瘤细胞铁离子的吸收与肿瘤细胞增殖呈正相关。实验研究发现,青蒿素可以与铁反应产生大量的自由基,而自由基可以破坏肿瘤细胞膜即导致细胞内物质外漏,从而杀死肿瘤细胞。因此外源性的铁也可以通过“凋亡”和“胀亡”两种途径增加青蒿素对肿瘤细胞的杀伤作用,例如铁传递蛋白与青蒿素能协同抑制肿瘤细胞的增殖。
青蒿素独特的优势
青蒿素能与其他药物协同治疗肿瘤。由于常规化疗药物对正常细胞也具有毒性,病人常常耐受差。化疗失败是导致肿瘤转移和复发的重要因素。青蒿素联合其他化疗药物治疗肿瘤可以达到更佳效果。研究人员已经发现青蒿素与5-氟尿嘧啶、吡柔比星、阿霉素等化疗药物具有协同抗肿瘤作用。
青蒿素杀死肿瘤细胞同时还可以抑制血管生成因子的表达;抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管状形成并诱导血管内皮细胞凋亡。通过抑制肿瘤内血管生成,从而大大控制肿瘤的复发和转移。
青蒿素衍生物联合放射治疗对肿瘤细胞具有更大的杀伤力。韩国的研究人员将神经胶质瘤细胞用双氢青蒿素预处理后,再给予放疗,发现这种抗疟药可增加放射敏感性,肿瘤细胞数可减少80%,但对乳腺癌细胞、宫颈癌细胞和肝癌细胞的作用较弱。青蒿素对放疗的增敏作用可以减少放疗剂量和放疗副反应。
青蒿素是天然的植物提取物,虽然在动物实验中观察到其对中枢神经系统有轻微影响,但毕竟不像细胞毒性药物那样有很强的副作用。同时,中国是青蒿素的最大生产地。青蒿素价格适中,可以使大多数患者受益。